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Sep 01, 2023

Pequeños órganos falsos podrían resolver el misterio de la menstruación

Los investigadores están utilizando organoides para desbloquear uno de los procesos más misteriosos y milagrosos del cuerpo humano. En el centro de la placa de laboratorio había una sutil película blanca que sólo podía verse

Los investigadores están utilizando organoides para desbloquear uno de los procesos más misteriosos y milagrosos del cuerpo humano.

En el centro de la placa de laboratorio había una sutil película blanca que sólo se podía ver cuando la luz incidía en la dirección correcta. Ayse Nihan Kilinc, bióloga reproductiva, colocó el plato bajo el microscopio y apareció una imagen en la pantalla adjunta. Mientras enfocaba el microscopio, la película se transformó en grupos de esferas en forma de gotas con interiores translúcidos y delgados límites negros. En esta vista ampliada, las estructuras variaban en tamaño desde tan pequeñas como una moneda de veinticinco centavos hasta tan grandes como una pelota de golf. En realidad, cada uno era tan grande como unos pocos granos de arena.

“Están creciendo”, dijo Kilinc, observando que sus formas regordetas eran una señal prometedora. "Estos son buenos organoides".

Kilinc, que trabaja en el laboratorio de la ingeniera biológica Linda Griffith en el MIT, forma parte de un pequeño grupo de científicos que utilizan nuevas herramientas similares a órganos en miniatura para estudiar una parte poco comprendida (y frecuentemente problemática) de la fisiología humana: la menstruación. Los períodos abundantes, a veces debilitantes, afectan al menos a un tercio de las personas que menstrúan en algún momento de sus vidas, lo que hace que algunas falten semanas de trabajo o escuela cada año y pongan en peligro su posición profesional. La anemia amenaza a aproximadamente dos tercios de las personas con períodos abundantes. Y cuando la sangre menstrual fluye a través de las trompas de Falopio y hacia la cavidad corporal, se cree que a veces crea lesiones dolorosas, características de una enfermedad llamada endometriosis, cuyo control puede requerir múltiples cirugías.

Nadie está del todo seguro de cómo (o por qué) el cuerpo humano coreografía esta danza mensual de nacimiento, maduración y muerte celular. Muchas personas necesitan desesperadamente tratamientos para que su período sea más manejable, pero es difícil para los científicos diseñar medicamentos sin comprender cómo funciona realmente la menstruación.

Se podría llegar a esa comprensión gracias a los organoides endometriales, herramientas biomédicas hechas a partir de fragmentos del tejido que recubre el útero, llamado endometrio. Para producir organoides endometriales, los científicos recolectan células de un voluntario humano y dejan que esas células se autoorganicen en placas de laboratorio, donde se desarrollan en versiones en miniatura del tejido del que provienen. La investigación está todavía en sus primeras etapas. Pero los organoides ya han proporcionado información sobre cómo se comunican y coordinan las células endometriales, y por qué la menstruación es una rutina para algunas personas y complicada para otras. Algunos investigadores tienen la esperanza de que estos primeros resultados marquen el comienzo de una nueva era. "Creo que va a revolucionar la forma en que pensamos sobre la salud reproductiva", dice Juan Gnecco, ingeniero reproductivo de la Universidad de Tufts.

La menstruación es rara en el reino animal. El cuerpo humano pasa por el ciclo menstrual para preparar el útero para recibir al feto, ya sea que aparezca o no. Por el contrario, la mayoría de los animales preparan el útero sólo una vez que ya hay un feto presente.

Ese ciclo es un patrón constante de herida y reparación. El proceso comienza cuando los niveles de una hormona llamada progesterona caen en picado, lo que indica que ningún bebé crecerá en el útero ese mes. La eliminación de la progesterona desencadena una respuesta similar a la que ocurre cuando el cuerpo combate una infección. La inflamación daña el endometrio. Durante los siguientes cinco días aproximadamente, el tejido dañado se desprende y sale del cuerpo.

Tan pronto como comienza el sangrado, el endometrio comienza a sanar. En el transcurso de unos 10 días, este tejido cuadriplica su grosor. No se sabe que ningún otro tejido humano crezca de manera tan extensa y tan rápida: “ni siquiera las células cancerosas agresivas”, dice Jan Brosens, obstetra y ginecólogo de la Universidad de Warwick en el Reino Unido. A medida que el tejido sana (en un raro ejemplo de reparación sin cicatrices), se convierte en un entorno que puede proteger a un embrión, que es una entidad extraña en el cuerpo, de un sistema inmunológico entrenado para rechazar a los intrusos.

Los científicos han completado las líneas generales de este proceso después de décadas de investigación, pero muchos detalles siguen siendo opacos. Se desconoce exactamente cómo se repara el endometrio a sí mismo de manera tan extensa. Por qué algunas personas tienen períodos mucho más abundantes que otras sigue siendo una pregunta abierta. Y por qué los humanos menstrúan, en lugar de reabsorber tejido endometrial no utilizado como muchos otros mamíferos, es un tema de acalorado debate entre los biólogos.

El trabajo de la artista Ani Liu destaca por la precisión con la que se centra en las frustraciones de la maternidad del siglo XXI.

Esta falta de comprensión obstaculiza a los científicos, a quienes les gustaría encontrar tratamientos para períodos que son demasiado dolorosos para ser controlados con analgésicos de venta libre o demasiado pesados ​​para ser absorbidos por toallas sanitarias y tampones. Como resultado, mucha gente sufre. Un estudio realizado en los Países Bajos encontró que, en promedio, las mujeres perdían aproximadamente una semana de productividad por año debido al dolor abdominal y otros síntomas relacionados con sus períodos. “No sería inusual que un paciente me viera en la clínica y me dijera que cada mes tenía que ausentarse del trabajo dos o tres días”, dice Hilary Critchley, ginecóloga y bióloga reproductiva de la Universidad de Edimburgo.

Los períodos abundantes pueden dificultar incluso las tareas diarias. Levantarse de una silla, por ejemplo, puede ser un suplicio para alguien preocupado por la posibilidad de haber manchado el asiento. Las madres con niveles bajos de hierro tienden a tener bebés con bajo peso al nacer y otros problemas de salud, por lo que los efectos de la menstruación abundante se transmiten de generación en generación. Y, sin embargo, el útero a menudo pasa desapercibido, incluso por los investigadores que están explorando temas como la regeneración de tejidos, para la cual el órgano es claramente relevante, dice Brosens. “En mi opinión, es casi imperdonable”, añade.

Pregunte a los investigadores por qué la menstruación sigue siendo tan enigmática y obtendrá una variedad de respuestas. Casi todo el mundo está de acuerdo en que no hay fondos suficientes para atraer la cantidad de investigadores que el campo merece, como suele ocurrir con los problemas de salud que afectan principalmente a las mujeres. El hecho de que la menstruación esté rodeada de tabúes no ayuda. Pero algunos investigadores dicen que ha sido difícil encontrar las herramientas adecuadas para estudiar el fenómeno.

Los científicos tienden a iniciar estudios del cuerpo humano en otros organismos, como ratones, moscas de la fruta y levaduras, antes de trasladar el conocimiento a los humanos. Estos llamados “sistemas modelo” se reproducen rápidamente y pueden alterarse genéticamente, y los científicos pueden trabajar con ellos sin toparse con tantas preocupaciones éticas o logísticas como las que tendrían si experimentaran con personas. Pero debido a que la menstruación es tan rara en el reino animal, ha sido difícil encontrar formas de estudiar el proceso fuera del cuerpo humano. “Honestamente, creo que las principales limitaciones son los sistemas modelo”, dice Julie Kim, bióloga reproductiva de la Universidad Northwestern.

En la década de 1940, el zoólogo holandés Cornelius Jan van der Horst fue uno de los primeros científicos que trabajó en un modelo animal para estudiar la menstruación. Van der Horst estaba fascinado por criaturas inusuales y poco estudiadas, y esta fascinación lo llevó a Sudáfrica, donde atrapó y estudió la musaraña elefante. Con un hocico largo que recuerda a la trompa de un elefante y un cuerpo similar al de una zarigüeya, la musaraña elefante ya era un bicho raro cuando van der Horst descubrió que es uno de los pocos animales a los que les llega el período, un hecho que probablemente descubrió "más o menos". por accidente”, dice Anthony Carter, biólogo del desarrollo de la Universidad del Sur de Dinamarca, que escribió una reseña del trabajo de van der Horst.

Sin embargo, las musarañas elefante no son sujetos de estudio cooperativo. Sólo menstrúan en determinadas épocas del año y no les va bien en cautiverio. También está el desafío de atraparlos, algo que van der Horst y sus colegas intentaron con redes de mano. Las musarañas eran ágiles, por lo que era “a veces un deporte fascinante pero sobre todo decepcionante”, escribió.

Casi al mismo tiempo, George WD Hamlett, un biólogo de Harvard, descubrió una alternativa. Hamlett estaba examinando muestras conservadas de un murciélago amante del néctar llamado Glossophaga soricina cuando notó evidencia de menstruación. Los murciélagos, que viven principalmente en América Central y del Sur, no eran fácilmente accesibles, por lo que durante varias décadas su descubrimiento siguió siendo simplemente un punto de interés en la literatura científica.

Luego, en la década de 1960, un entusiasta estudiante de posgrado llamado John J. Rasweiler IV se matriculó en la Universidad de Cornell. Rasweiler quería estudiar un tipo de reproducción animal que reflejara lo que ocurre en los humanos, por lo que su mentor destacó el descubrimiento de Hamlett. ¿Quizás a Rasweiler le gustaría ir a buscar algunos murciélagos y ver qué puede hacer con ellos?

Con un hocico largo que recuerda a la trompa de un elefante y un cuerpo similar al de una zarigüeya, la musaraña elefante ya era un bicho raro cuando van der Horst descubrió que es uno de los pocos animales a los que les llega la regla.

"Fue una tarea muy desafiante", dice Rasweiler. "Básicamente tuve que inventar todo, de principio a fin". Primero fueron los viajes a Trinidad y Colombia para recolectar los murciélagos. Luego estaba la cuestión de cómo transportarlos de regreso a los Estados Unidos sin que se aplastaran o se sobrecalentaran. (Enviarlos en contenedores de comida para llevar, agrupados en un paquete más grande, resultó funcionar bien). Una vez que los murciélagos estuvieron en el laboratorio, tuvo que descubrir cómo trabajar con ellos sin dejarlos escapar. Terminó construyendo una jaula con ruedas que podía rodar hasta los recintos de los murciélagos.

“Me encantó trabajar con ellos: animales encantadores”, dice Rasweiler, quien desde entonces se retiró de su carrera como fisiólogo reproductivo en SUNY Downstate. Pero a otros investigadores les desalentó la idea de trabajar con un animal volador.

Los investigadores pueden rastrear cómo responden los organoides a diversos estímulos. Aquí el tejido endometrial se espesa cuando se expone a una versión sintética de la hormona progesterona, reflejando el período previo a la menstruación. Fuente de la imagen: "El modelo de cocultivo organoide del endometrio humano cíclico en una matriz extracelular sintética 2 completamente definida revela una interferencia entre epitelio y estroma". Juan S. Gnecco et al.

En 2016, el ratón espinoso, un roedor que prospera en las condiciones secas de Oriente Medio, el sur de Asia y partes de África, se unió al exclusivo club de animales que menstrúan. Los ratones espinosos pueden criarse en el laboratorio, por lo que pueden convertirse en sujetos valiosos para la investigación sobre la menstruación. Pero hay millones de años de evolución entre los humanos y los ratones, lo que lleva a Brosens a pensar que la genética subyacente a sus úteros probablemente difiera sustancialmente.

Gran parte del trabajo fundamental sobre la menstruación se ha realizado en monos macacos. Pero cuidar de los primates es caro y la Ley de Bienestar Animal impone restricciones a la investigación con primates que no se aplican a otros animales de laboratorio comunes. A través de una serie de manipulaciones, los científicos también descubrieron que podían obligar a un ratón de laboratorio común a tener algo similar a un período. Este modelo ha sido útil, pero sigue siendo sólo una representación artificial de la verdadera menstruación humana.

Lo que los investigadores realmente necesitaban era una forma de utilizar humanos como sujetos de estudio para la investigación sobre la menstruación. Pero incluso dejando de lado las preocupaciones éticas obvias, tal cosa sería muy desafiante desde el punto de vista logístico. El endometrio evoluciona extremadamente rápido: “a un ritmo de una hora, vemos diferentes respuestas de las células, diferentes funciones”, dice Aleksandra Tsolova, bióloga celular de la Universidad de Calgary. "Es un tejido muy dinámico". Los investigadores necesitarían realizar biopsias invasivas casi constantemente para estudiarlo dentro del cuerpo humano, e incluso entonces, alterarlo genéticamente o mediante tratamientos químicos sería en gran medida imposible.

Pero a principios del siglo XX ya había empezado a surgir una solución a este problema. Y no fue una criatura de la selva o de las praderas africanas la que pavimentó el camino, sino un organismo del fondo del mar.

Las bases de lo que se convertirían en los organoides modernos se sentaron en 1910, cuando un zoólogo llamado Henry Van Peters Wilson se dio cuenta de que las células de las esponjas marinas tienen una especie de "memoria" de cómo están dispuestas en el animal, incluso después de haberlas formado. re separados. Cuando disoció una esponja exprimiéndola a través de una malla y luego mezcló las células nuevamente, la esponja original se volvió a formar. El trabajo de mediados de siglo demostró que ciertas células de embriones de pollo tienen una capacidad similar.

En 2009, un estudio publicado en la revista Nature describió una posible forma de extender estas observaciones a los órganos humanos. Los investigadores tomaron una única célula madre adulta del intestino de un ratón (que tenía la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula intestinal) y la incrustaron en una sustancia gelatinosa. La célula se dividió y, junto con su progenie, formó una versión simplificada y en miniatura del revestimiento intestinal. Era la primera vez que los científicos presentaban un método para crear un organoide a partir de tejido humano que fuera accesible para muchos laboratorios y fácil de adaptar a otros órganos.

Desde entonces, los científicos han ampliado este enfoque general para imitar aspectos de alrededor de una docena de tipos de tejidos humanos, incluidos los del intestino, los riñones y el cerebro y, a finales de la década de 2010, el útero.

Los dispositivos en miniatura, inspirados en las tapas de los electrodos de EEG, podrían brindar a los científicos nuevos conocimientos sobre cómo las sustancias químicas y las drogas afectan el cerebro humano.

Fue un feliz accidente el que introdujo los organoides endometriales en la mezcla. En los años previos a su desarrollo, los científicos habían intentado estudiar el endometrio haciendo crecer sus células en capas suaves en el fondo de placas de laboratorio. Las células estromales, que proporcionan soporte estructural al tejido y desempeñan un papel clave en el embarazo, resultaron fáciles de cultivar de esta manera: estas células secretan una sustancia que las une entre sí y también hace que se adhieran a las placas de Petri. Pero las células epiteliales, otro componente crítico del endometrio, plantearon un problema. En un plato, dejaron de responder a las hormonas y sus formas eran diferentes a las que se ven en el cuerpo humano.

Luego, mientras trabajaba con una mezcla de tejido placentario y endometrial humano en un esfuerzo por lograr que la placenta formara organoides, una bióloga reproductiva llamada Margherita Turco notó algo fortuito. Si se suspendieran en un gel en lugar de crecer en líquido, y se les diera la mezcla justa de moléculas del cuerpo humano, las células epiteliales endometriales se ensamblarían en pequeños simulacros tridimensionales del órgano del que proceden. "Crecieron muy, muy bien", dice Turco. De hecho, los organoides endometriales estaban "en cierto modo superando a los cultivos". Otro grupo publicó de forma independiente hallazgos similares casi al mismo tiempo.

Hoy en día, los organoides placentarios y endometriales son herramientas valiosas en el laboratorio que Turco dirige en el Instituto Friedrich Miescher de Investigación Biomédica en Basilea, Suiza. Su publicación original de 2017 pide utilizar tejido de una biopsia, en lugar de células madre, para producir organoides a partir del endometrio. En cambio, algunos laboratorios utilizan tejido extraído de personas que se han sometido a histerectomías. Pero el laboratorio de Turco demostró recientemente que fragmentos de endometrio que se encuentran en la sangre menstrual también funcionan, lo que significaría que los nuevos organoides endometriales pueden cultivarse sin necesidad de biopsias o cirugía.

A partir de todos estos puntos de partida, los investigadores ahora pueden crear microcosmos del útero humano. Cada organoide le recuerda a Tsolova una pequeña burbuja suspendida en un postre gelatinoso. Y cada uno presenta una oportunidad única para comprender procesos que la ciencia ha ignorado durante mucho tiempo.

Los organoides endometriales se convirtieron en parte integral del trabajo de la pequeña comunidad de investigadores centrados en el útero. Desde 2017, muchos laboratorios han dado sus propios giros a estas nuevas herramientas.

El laboratorio de Kim ha añadido células estromales a las células epiteliales que forman los organoides endometriales clásicos. Ella y sus colegas mezclan los dos y simplemente dejan que la combinación “haga su trabajo”, dice. El resultado es como una bola de malta con células estromales en el interior y células epiteliales en el exterior.

En 2021, Brosens y sus colegas crearon estructuras similares, a las que llamaron “ensambloides”. En lugar de mezclar los dos tipos de células, crearon un organoide a partir de células epiteliales y luego agregaron una capa de células estromales encima. Utilizando asmbloides, han aprendido que las células en deterioro desempeñan un papel clave para ayudar al embrión a implantarse en el útero. Debido a que el endometrio muere y vuelve a crecer constantemente, el tejido es muy flexible y capaz de ajustar su forma, explica Brosens. Esto ayuda al tejido a iniciar el embarazo: "Las células maternas agarrarán el embrión", dice, "y literalmente arrastrarán ese embrión hacia el tejido".

Un vídeo de una de las publicaciones recientes de Brosens muestra una remodelación ensamblaidea alrededor de un embrión de cinco días. Antes de que él y sus colegas hicieran este trabajo, la sabiduría convencional decía que el endometrio era tejido pasivo invadido por el embrión, pero eso es “completamente incorrecto”, afirma. Esta nueva comprensión de cómo se implantan los embriones podría mejorar la fertilización in vitro y ayudar a explicar por qué algunas personas son propensas a sufrir abortos espontáneos.

El laboratorio de Margherita Turco en el Instituto Friedrich Miescher de Investigación Biomédica en Suiza ha descubierto que los organoides derivados directamente del endometrio (primera imagen) y de la sangre menstrual (segunda imagen) de la misma persona tienen formas y estructuras indistinguibles. Fuente de la imagen: "El flujo menstrual como fuente no invasiva de organoides endometriales". Tereza Cindrova-Davies et al. biología de las comunicaciones.

Critchley espera que con el tiempo los científicos puedan diseñar tratamientos que permitan a las personas elegir cuándo tener un período, o incluso si quieren tenerlo. Los anticonceptivos hormonales pueden lograr estos objetivos para algunas, pero estos medicamentos también pueden causar sangrado no programado que hace que los períodos sean más difíciles de controlar, y algunas personas encuentran intolerables los efectos secundarios del medicamento.

Para crear mejores opciones, los científicos aún necesitan comprender cómo funciona un período normal. Hacer que un organoide menstrúe en un plato sería una gran ayuda para lograr este objetivo, y eso es lo que algunos investigadores están tratando de hacer.

Al agregar manualmente hormonas a los organoides, Gnecco y sus colaboradores pueden replicar algo de lo que experimenta el endometrio en el transcurso de un mes. A medida que avanza el ciclo, ven que las células ajustan el complemento de genes que utilizan, tal como lo harían en el cuerpo humano. La forma del organoide también sigue un patrón familiar. Las glándulas (pliegues de células a partir de las cuales se secreta moco y otras sustancias) cambian de tubos lisos a estructuras con forma de dientes de sierra a medida que avanza este ciclo menstrual falso.

“Es alucinante que estemos muy, muy cerca del paciente, pero no estemos trabajando dentro del paciente. Hay un enorme potencial”.

Con este sistema funcionando, el siguiente paso es descubrir qué sucede cuando el endometrio no funciona correctamente. "Eso es lo que realmente me emocionó", dice Gnecco. Como primer paso, trató los organoides con una molécula inflamatoria llamada IL-1β, que es un sello distintivo de las lesiones que caracterizan a la endometriosis. La IL-1β provocó que los organoides crecieran rápidamente, pero sólo cuando las células estromales se mezclaban junto con las células epiteliales. Esto sugiere que las señales de las células del estroma podrían ser parte de lo que hace que la endometriosis se convierta en una afección dolorosa.

Mientras tanto, Kilinc está tratando de comprender por qué los períodos de algunas personas son tan abundantes. El tejido endometrial que crece dentro del músculo que recubre el útero parece causar lesiones, que pueden ser una fuente de sangrado excesivo. Para ver cómo podrían formarse tales lesiones, Kilinc observa cómo reaccionan los organoides endometriales cuando golpean un gel denso, que imita la textura del músculo.

En un gel blando, los organoides endometriales mantienen una estructura redonda y agradable. Pero cuando el organoide está en un gel rígido, la historia es diferente. Un vídeo de uno de los experimentos recientes de Kilinc muestra un organoide pulsando y retorciéndose, casi como una olla de agua a punto de desbordarse. Finalmente, un grupo de células se dispara, creando una estructura similar a un apéndice que perfora el gel rígido. Vídeos como este hacen pensar a Kilinc que el contacto con el músculo podría estar entre los desencadenantes que hacen que el endometrio comience a herir este tejido y provocar un sangrado abundante. "Pero", añade, "esto aún no está claro; todavía estamos investigando".

Los organoides endometriales actuales no pueden hacer todo lo que pueden hacer los modelos animales. Por un lado, todavía no incluyen componentes clave de la menstruación, como vasos sanguíneos y células inmunitarias. Por otro lado, no pueden revelar cómo partes distantes del cuerpo, como el cerebro, influyen en lo que sucede en el útero. Pero como se derivan de tejido humano, están íntimamente relacionados con el proceso extraño e idiosincrásico que es un período humano, y eso vale mucho. "Es alucinante que estemos muy, muy cerca del paciente, pero no estemos trabajando dentro del paciente", dice Tsolova. "Hay un enorme potencial".

Paralelamente al trabajo con organoides, los científicos han creado un "órgano en un chip" que imita el endometrio. Pequeños tubos fijados a una superficie plana transportan líquidos al tejido endometrial, imitando el flujo de sangre o de hormonas transmitidas desde otras partes del cuerpo. Un sistema modelo ideal podría combinar células endometriales en su disposición natural (como en un organoide) con líquidos que fluyen, como en un chip.

Los organoides ya han ayudado a los investigadores a resolver viejos acertijos. Investigadores de Viena, por ejemplo, utilizaron esta tecnología para descubrir qué genes hacen que algunas células endometriales desarrollen cilios, estructuras parecidas a pelos que golpean en coordinación para mover líquido, moco y embriones dentro del útero. Otros investigadores han utilizado organoides para aprender cómo maduran las células endometriales a lo largo del ciclo menstrual. Mientras tanto, Kim y sus colegas utilizaron organoides para estudiar cómo responde el endometrio a niveles hormonales anormales, lo que puede ser un factor en el cáncer de endometrio.

Las personas que menstrúan han esperado mucho tiempo a que los investigadores abordaran estas cuestiones. Los períodos onerosos a menudo se consideran simplemente un “problema de mujeres”, una mentalidad con la que Tsolova no está de acuerdo porque ignora el hecho de que las personas que luchan contra la menstruación a menudo no pueden aportar toda su gama de talentos a sus comunidades. "Es un problema social", dice. "Afecta a todas las personas, en todos los sentidos".

Saima Sidik es una periodista científica independiente que vive en Somerville, Massachusetts.

Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre/octubre de 2023.

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